|
Авторы
Список обозначений
Введение
1. Терминология
2. Объекты исследований
3. Испытуемые
4. Регламент фармакокинетического исследования
5. Аналитический метод
6. Анализ фармакокинетических данных
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
10. Протокол проведения исследований
11. Отчетная документация
Приложение 1. Основные принципы составления информации для добровольца с формой информированного согласия
Приложение 2. Отчет о серьезном нежелательном явлении
Приложение 3. Вопросы планирования исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
Приложение 4. Исследования кинетики растворения лекарственных средств
Приложение 5. Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследований биоэквивалентности на крупных лабораторных животных
4.1. Общая схема исследований
Исследования лекарственных препаратов осуществляются по открытой, рандомизированной и перекрестной сбалансированной схеме - каждый испытуемый последовательно получает исследуемый препарат (Т) и препарат сравнения (R) или наоборот (схема "RT/TR").
4.2. Число испытуемых
В исследование должно быть включены испытуемые, в количестве достаточном для обеспечения статистической значимости исследования. При этом мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для выявления 20%-ных различий между показателями сравнения. Минимальное число включенных испытуемых 18 человек. Большее число испытуемых может потребоваться для сравнения препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров. При планировании эксперимента априорные значения вариации основных показателей сравнения (AUC и С_мах)> необходимые для расчета числа испытуемых, могут быть оценены по результатам сходных исследований, литературным данным, результатам пилотного исследования, а предварительная оценка необходимого числа испытуемых может быть получена с помощью таблицы 1.
Если при проведении статистического сравнения уровень мощности теста оказался ниже 80%, в тех случаях, когда сравниваемые препараты оказались небиоэквивалентными, для принятия обоснованного заключения о небиоэквивалентности необходимо включить в исследование большее число испытуемых.
Подробнее эти вопросы рассмотрены в Приложении 3.
Таблица 1
Число испытуемых, необходимых для обеспечения 80%-ой мощности статистического критерия в случае лог-нормального распределения (границы доверительного интервала 0,80 - 1,25; уровень значимости - 5%)
|
Коэффициент вариации CV* (%)
|
мю_T/мю_R
|
|
|
0,85
|
0,90
|
0,95
|
1,00
|
1,05
|
1,10
|
1,15
|
1,20
|
|
5
|
12
|
6
|
4
|
4
|
4
|
6
|
8
|
22
|
|
7,5
|
22
|
8
|
6
|
6
|
6
|
8
|
12
|
44
|
|
10,0
|
36
|
12
|
8
|
6
|
8
|
10
|
20
|
>48
|
|
12,5
|
>48
|
16
|
10
|
8
|
10
|
14
|
30
|
>48
|
|
15
|
>48
|
22
|
12
|
10
|
12
|
20
|
42
|
>48
|
|
17,5
|
>48
|
30
|
16
|
14
|
16
|
26
|
>48
|
>48
|
|
20,0
|
>48
|
38
|
20
|
16
|
18
|
32
|
>48
|
>48
|
|
22,5
|
>48
|
46
|
24
|
20
|
24
|
40
|
>48
|
>48
|
|
25,0
|
>48
|
>48
|
28
|
24
|
28
|
48
|
>48
|
>48
|
|
27,5
|
>48
|
>48
|
34
|
28
|
34
|
>48
|
>48
|
>48
|
|
30,0
|
>48
|
>48
|
40
|
32
|
38
|
>48
|
>48
|
>48
|
|
*CV = [ехр(сигма2) - 1](0,5), где сигма2 - средний квадрат "ошибки" или остаточная внутрииндивидуальная вариация, определяемая при дисперсионном анализе после логарифмической трансформации значений показателя;
мю_Т - генеральное среднее показателя сравнения для исследуемого препарата;
мю_R - генеральное среднее показателя сравнения для препарата сравнения.
|
4.3. Доза лекарственного средства
Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного лекарственного средства в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках, при соблюдении следующих условий:
- качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество действующего вещества, одинаков;
- соотношение между содержанием действующего вещества и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество действующего вещества, одинаково (в случае препаратов, содержащих малые количества лекарственного вещества (менее 5%), - между содержанием вспомогательных веществ);
- технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;
- кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой, должна быть эквивалентной (Приложение 4);
- фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне.
Биоэквивалентность препаратов в лекарственных формах пролонгированного действия оценивается для каждой дозы.
В исследованиях с многократным введением лекарственного препарата схема его дозирования не должна отличаться от рекомендованной (-ых) в инструкции по медицинскому применению.
4.4. Интервал времени между приемом лекарственных средств
Интервал времени между приемом препаратов зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме, определяемой периодом полувыведения (Т1/2), и должен составлять не менее 6 Т1/2.
4.5. Виды биологического материала, используемого для определения концентрации действующего вещества
При проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ определяется в плазме, сыворотке или цельной крови.
4.6. Схема отбора проб
Схема отбора проб определяется формой кривой "концентрация действующего вещества - время". Выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой - не менее 2 для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения.
Общая продолжительность наблюдения за концентрацией действующего вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения, а при многократном приеме препарата - равной интервалу дозирования. При однократном приеме длительность наблюдения считается удовлетворительной, если для усредненного фармакокинетического профиля величина площади под кривой "концентрация - время" в пределах от нуля до момента отбора последней пробы составляет не менее 80% от полной площади.
Авторы
Список обозначений
Введение
1. Терминология
2. Объекты исследований
3. Испытуемые
4. Регламент фармакокинетического исследования
5. Аналитический метод
6. Анализ фармакокинетических данных
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
10. Протокол проведения исследований
11. Отчетная документация
Приложение 1. Основные принципы составления информации для добровольца с формой информированного согласия
Приложение 2. Отчет о серьезном нежелательном явлении
Приложение 3. Вопросы планирования исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
Приложение 4. Исследования кинетики растворения лекарственных средств
Приложение 5. Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследований биоэквивалентности на крупных лабораторных животных
|
Законы 
